Формирование литогенной желчи

Поделиться ссылкой:  

Прочитать статью в pdf формате

Биология желчных кислот

На основании гидрофильно-гидрофобного индекса желчные кислоты подразделяют на гидрофильные и гидрофобные (табл. 1) (1-3).

Если гидрофильно-гидрофобный индекс меньше гидрофильно-гидрофобного индекса холевой кислоты (ХК), то эти желчные кислоты относят к гидрофильным, если больше – то к гидрофобным (1-3). Первичные желчные кислоты более гидрофильные, чем вторичные, а тауриновые коньюгаты желчных кислот более гидрофильные, чем глициновые (1-3). Гидрофильные желчные кислоты обладают гепатозащитными свойствами (мурихолевая (МХК) > урсодезоксихолевая (УДХК) > ХК) (4, 5). Гидрофобные желчные кислоты являются гепатотоксичными (литохолевая (ЛХК) > дезоксихолевая (ДХК) > хенодезоксихолевая (ХДХК) > ХК) (1-7). В зависимости от концентрации они вызывают холестаз (ЛХК > ДХК), некроз (ЛХК > ДХК) или апоптоз гепатоцитов (ЛХК > ДХК > ХДХК) (2-7). ДХК к тому же обладает канцерогенными свойствами (8). В эксперименте на животных продемонстрировано, что она вызывает рак толстой кишки (9). Гидрофильные желчные кислоты предупреждают развитие холестаза или некроза/апоптоза гепатоцитов (УДХК, МХК), а также рак толстой кишки (УДХК) (4-7, 9).

В сыворотке крови до 40% желчных кислот транспортируется ЛПВП, до 15% - с ЛПНП (10). Механизм связывания желчных кислот с липопротеидами зависит от их гидрофильно-гидрофобного индекса (ХДХК > ДХК > УДХК > ХК > 7-эпихолевая кислота) (10). В печени 60-80% желчных кислот захватываются за один проход портальной крови (11). Ранее в экспериментах на хомяках было показано, что печеночный захват ЛПНП может влиять на скорость секреции желчи, желчных кислот и холестерина (12, 13). Состав и концентрация желчных кислот, участвующих в энтерогепатической циркуляции, может модулировать действие ЛПНП рецепторов и рецептор-зависимый захват ЛПНП в печени. Более гидрофильная УДХК стимулирует рецептор-зависимый захват ЛПНП в печени, а более гидрофобная ХДХК - снижает активность ЛПНП рецепторов (12, 13). Также было показано, что добавление гидрофобной ХДХК к гиперхолестериновой диете уменьшает концентрацию ЛПВП в сыворотке крови, а добавление гидрофильной УДХК вызывает обратную картину (14, 15). В гепатоцитах желчные кислоты могут ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы и холестерин-7a-гидроксилазы в зависимости от их концентрации и гидрофильно-гидрофобного индекса (ДХК > ХДХК > ХК > УДХК) (2, 16-18). Гидрофильные желчные кислоты стимулируют секрецию печеночной желчи (УДХК > ХК), гидрофобные - снижают (ЛХ > ДХК > ХДХК) (19-21). УДХК и ХДХК уменьшают секрецию билиарного холестерина в печеночной желчи, ХК и ДХК – повышают (1, 19-21). В пузырной желчи гидрофобные желчные кислоты формируют смешанные (желчная кислота-фосфолипид-холестерин) и простые (желчная кислота-холестерин) мицеллы (ДХК > ХДХК > ХК), а гидрофильные желчные кислоты – жидкокристаллические ламеллы (МХК > УДХК) (22-25). Т.е. чем меньше гидрофильно-гидрофобный индекс желчных кислот, тем ниже их способность формировать мицеллы. В подвздошной кишке ХК и ХДХК повышают абсорбцию холестерина, а УДХК и ДХК – снижают (26-29). В процессе энтерогепатической циркуляции в кишечнике под воздействием анаэробных бактерий происходит 7a-дегидро­ксилирование первичных желчных кислот (хиохолевой (ХХК), МХК, ХК, ХДХК) и образование вторичных желчных кислот (хиодезоксихолевой (ХиДХК), муридезоксихолевой (МДХ), ДХК, ЛХК) (1, 2, 30, 31). Вторичные желчные кислоты более гидрофобны, чем первичные (ХиДХК > ХХК, МДХ > МХК, ДХК > ХК, ЛХК > ХДХК) (1-3). В норме вторичные желчные кислоты плохо всасываются в подвздошной и толстой кишке и выделяются с фекалиями (1-3).

Механизм формирования литогенной желчи

Ранее нами была показана повышенная экспрессия циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) в стенке желчного пузыря (ЖП), полученных после холецистэктомии от больных хроническим калькулезным холециститом (ХКХ) (n=21), в гладкомышечных клетках - 86%, в эпителиальных клетках - 81%, в стенках сосудов - 71%, в стромальных клетках - 57%, в синусах Рокитанского-Ашоффа - 37% (32). При выраженности интенсивности воспале­ния в стенке желчного пузыря слабой степени (n=12) повышенная экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в эпителиальных клетках - 83%, в стенке сосудов - 78%, в гладкомышечных клетках - 75%, в стромальных клетках - 33%, в синусах Рокитанского-Ашоффа - 17%. В группе, включающей более выраженную степень воспаления (умеренную и резкую, n=9), повышенная экспрессия ЦОГ-2 была оп­ределена в гладкомышечных клетках - 100%, в стенках сосудов - 89%, в эпителиальных клетках - 78%, в стромальных клетках - 78%, в синусах Рокитанского-Ашоффа - 67%. Выявлена положительная корреляция между выраженностью воспаления в стенке желчного пузыря и выраженностью экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках (r= +0.71, p<0.001) и стенках сосудов (r= +0.51, p<0.05). При исследовании желчных пузырей без метаплазии (n=13) по­вышенная экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в гладкомышечных клетках - 85%, в эпителиальных клетках - 69%, в стенках сосудов - 69%, в стромальных клетках - 54%, в синусах Рокитанского-Ашоффа - 38%. Интенсивность воспаления в стенке желчного пузыря зависела от экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках (r= +0.82, p<0.001). У больных ХКХ выявлена отрицательная корреляция между абсорбционной функцией желчного пузыря и толщиной стенки желчного пузыря (r= -0.71, p<0.05) (33).

Полученные данные свидетельствуют:

• Повышенная экспрессия ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках, стенках сосудов и эпителиальных клетках желчного пузыря может быть причиной хронического асептического воспаления, снижения абсорбции воды и “пассивного” пассажа печеночной желчи в желчный пузырь до 35%.
• Избыточная экспрессия ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках может быть причиной гипомоторной дисфункции желчного пузыря и болевого синдрома.
• Избыточная экспрессия ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках, стенках сосудов и эпителиальных клетках желчного пузыря может быть причиной увеличения толщины стенки желчного пузыря.
• Избыточная экспрессия ЦОГ-2 в эпи­телиальных клетках желчного пузыря может быть причиной гиперсекреции гликопротеинового муцина в просвет желчного пузыря и повышения концентрации гликопротеинового муцина в пузырной желчи.

Принимая во внимание, что повышенная экспрессия ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках, стенках сосудов и эпителиальных клетках желчного пузыря может проявляться на ранних этапах холецистолитиаза, то повышенная экспрессия ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках, стенках сосудов и эпителиальных клетках желчного пузыря может быть физической причиной формирования хронического внутрипузырного холестаза и “литогенной” пузырной желчи:
1) уменьшать абсорбцию воды слизистой желчного пузыря и обуславливать снижение скорости поступления желчных кислот печеночной желчи в желчный пузырь (ограничение “пас­сив­ного” пассажа) и концентрации общих желчных кислот в пузырной желчи;
2) снижать абсорбцию везикулярного холестерина слизистой желчного пузыря и способствовать увеличению концентрации холестерина в фосфолипидных везикулах в пузырной желчи;
3) снижать абсорбцию гидрофильных протеинов слизистой желчного пузыря и повышать их концентрацию в пузырной желчи.

Это сопровождается увеличением соотношения везикулярный холестерин/общие желчные кислоты и общие протеины/общие желчные кислоты и способствует росту скорости преципитации кристаллов моногидрата холестерина на эпителиальных клетках слизистой желчного пузыря. Следовательно, чем меньше скорость абсорбции везикулярного холестерина слизистой желчного пузыря, тем больше его в пузырной желчи, и меньше время нуклеации кристаллов моногидрата холестерина в пузырной желчи, и наоборот. Таким образом, повышенная экспрессия ЦОГ-2 эпителиальных клетках желчного пузыря, сни­жая абсорбционную и концентрационную функцию желчного пузыря, способствует формированию “литогенной” пузырной желчи. Уменьшение моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря (повышенная экспрессия ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках желчного пузыря) является предрасполагающим фактором для формирования желчных камней (рис 5).

Уменьшение поступления печеночной желчи в желчный пузырь повышает ее выделение в двенадцатиперстную кишку, увеличивает количество циклов пузырно-независимой энтерогепатической циркуляции желчных кислот и стимулирует образование гидрофобной гепатотоксичной дезоксихолевой желчной кислоты (ДХК) (10, 34, 35).

Увеличение циклов пузырно-независимой энтерогепатической циркуляции желчных кислот и концентрации гидрофобной гепатотоксичной дезоксихолевой желчной кислоты в гепатоцитах снижает желчно-кислото-независимый тип секреции печеночной желчи и стимулирует формирование хронического “мягкого” внутрипеченочного холестаза (36, 37). Таким образом, снижение пассажа печеночной желчи в желчный пузырь и, соответственно, увеличение пассажа печеночной желчи в двенадцатиперстную кишку является причиной повышения частоты циклов пузырно-независимой энтерогепатической циркуляции желчных кислот и возникновения хронического “мягкого” внутрипеченочного холестаза.
Хронический “мягкий” внутрипеченочный холестаз характеризуется снижением объема секреции печеночной желчи и повышением в ней концентрации холестерина, общих желчных кислот и общих протеинов (рис. 6) (38, 39). Увеличение концентрации холестерина в печеночной желчи способствует повышению содержания холестерина в фосфолипидных везикулах (r= +0.59, p<0.05) (40). Повышение уровня общих желчных кислот в печеночной желчи снижает стабильность фосфолипидных везикул и укорачивает время нуклеации кристаллов моногидрата холестерина (r= -0.53, p<0.05) (40). Мы полагаем, что хронический “мягкий” внутрипеченочный холестаз, снижая скорость секреции и объем печеночной желчи, способствует повышению концентрации холестерина, общих желчных кислот, протеинов и уменьшению времени нуклеации кристаллов моногидрата холестерина, т.е. формированию литогенной печеночной желчи.

Снижение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций желчного пузыря способствует формированию литогенной пузырной желчи, хронический “мягкий” внутрипеченочный холестаз - литогенной печеночной желчи (рис 5, рис 6). Эти два фактора определяют формирование холестериновых желчных камней.

У больных хроническим некалькулезным холециститом с билиарным сладжем снижение абсорбционной (снижение абсорбции воды и фосфолипидных везикул), концентрационной (снижение концентрации общих желчных кислот в пузырной желчи) и эвакуаторной функций (снижение пузырно-зависимого выхода билиарного холестерина) и увеличение секреторной функции (гиперсекреция гликопротеинового муцина слизистой) желчного пузыря способствует образованию холестериновых желчных камней (рис. 7) (41).

Уменьшение абсорбции воды в стенке желчного пузыря ограничивает “пассивный” пассаж печеночной желчи в желчный пузырь и увеличивает - в двенадцатиперстную кишку (рис. 8) (41-43).

Снижение эвакуаторной функции желчного пузыря уменьшает “активный” пассаж печеночной желчи в желчный пузырь (44, 45). Это сопровождается снижением концентрации общих желчных кислот и увеличением концентрации билиарного холестерина в фосфолипидных везикулах и способствует увеличению времени для преципитации кристаллов моногидрата холестерина и формирования холестериновых желчных камней (рис. 9) (46-50).
Избыточный пассаж печеночной желчи в двенадцатиперстную кишку увеличивает частоту пузырно-независимой энтерогепатической циркуляции желчных кислот. У больных хроническим калькулезным холециститом или после холецистэктомии повышена пузырно-независимая энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (рис. 10).

Как следствие у них увеличено образование гидрофобной гепатотоксичной дезоксихолевой желчной кислоты (табл. 3) и накопление ее в гепатоцитах (51), формирование морфологических изменений в печени (неспецифический реактивный гепатит) (52) и возникновение холестаза (53), а также повышается риск рака поджелудочной железы и печени, толстой и тонкой кишки (54-62). Увеличение ДХК, участвующей в энтерогепатической циркуляции, и других токсических веществ в печеночной желчи может поддерживать появление хронического панкреатита, дуодено-гастрального рефлюкса (63-66).

Список литературы:

1. Hofmann A.F. Bile secretion and the enterohepatic circulation of bile acids. In: Feldman M., Scharschmidt B.F., Sleisenger M.H., eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 1998: 937-948.
2. Heuman D.M., Hylemon P.B., Vlahcevic Z.R. Regulation of bi­le acid syn­thesis. III. Correlation between biliary bile acid hy­­drophobicity index and the ac­ti­vi­ties of en­zy­mes re­gulating cho­lesterol and bile acid synthesis in the rat. J Lipid Res 1989; 30: 1161-1171.
3. Hofmann A.F. Bile Acids. In: Arias I.M., Boyer J.L., Fausto N., Jakoby W.B., Schachter D.A., Shafritz D.A., eds. The Liver, Biology and Pathobiology. 3rd ed. New York: Raven Press, 1994: 677-718.
4. Roda A., Piazza F., Baraldini M., Speconi E., Guerra M.C., Cerre C., Forti G.C. Taurohyodeoxycholic acid protects against taurochenodeoxycholic acid-induced cholestasis in the rat. Hepatology 1998; 27: 520-525.
5. Scholmerich J., Baumgartner U., Miyai K., Gerok W. Tauroursodeoxycholate prevents taurolithocholate-induced cholestasis and toxicity in rat liver. J Hepatol 1990; 10(3): 280-283.
6. Lim A.G., Ahmed H.A., Jazrawi R.P., Levy J.H., Northfield T.C. Effects of bile acids on human hepatic mitochondria. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6(12): 1157-1163.
7. Paumgartner G., Beuers U. Bile acids and the liver. In: Surrenti C., Casini A., Milani S., Pinzani M., eds. Fat-storing Cells and Liver Fibrosis. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1994: 330-339.
8. Ochsenkuhn T; Bayerderffer E; Meining A; Schinkel M; Thiede C; Nussler V; Sackmann M; Hatz R; Neubauer A; Paumgartner G. Colonic mucosal proliferation is related to serum deoxycholic acid levels. Cancer 1999; 85(8): 1664-1669.
9. Shekels L.L., Beste J.E., Ho S.B. Tauroursodeoxycholic acid protects in vitro models of human colonic cancer cells from cytotoxic effects of hydrophobic bile acids. Lab Clin Med 1996; 127: 57-66.
10. Carey M.C., Duane W.C. Enterohepatic circulation. In: Arias I.M., Boyer J.L., Fausto N., Jakoby W.B., Schachter D.A., Shafritz D.A., eds. The Liver, Biology and Pathobiology. 3rd ed. New York: Raven Press, 1994: 719-767.
11. Ewerth S., Angelin B., Einarsson K., Nilsell K., Bjorkhem I. Serum concentrations of ursodeoxycholic acid in portal venous and systemic venous blood of fasting humans as determined by isotope dilution-mass spectrometry. Gastroenterology 1985; 88:126-133.
12. Malavolti M., Ceryak S., Fromm H. Modulation of bile secretion by hepatic low-density lipoprotein uptake and by chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid treatment in the hamster. Gastroenterology 1987; 93: 1104-1115.
13. Malavolti M., Fromm H., Ceryak S., Roberts I.M. Modulation of low-density lipoprotein receptor activity by bile acids: differential effects of chenodeoxycholic and ursodeoxycholic acids in hamster. J Lipid Res 1987; 28: 1281-1295.
14. Ceryak S., Bouscarel B., Malavolti M., Robins S.J., Fromm H. Effect of ursodeoxycholic bile acid on hepatic LDL metabolism in dietary hypercholesterolemic hamsters. Gastroenterology 1996; 110: A1165.
15. Fromm H., Bouscarel B., Ceryak S., Malavolti M. Direct effects of bile acids on low-density lipoprotein metabolism. In: Fromm H., Leuschner U., eds. Bile Acids-Cholestasis-Gallstones. Advances in Basic and Clinical Bile Acid Research. Dordrecht: Kluwer, 1996: 141-144.
16. Maton P.N., Ellis H.J., Higgins J.P., Dowling R.H. Hepatic HMG-CoA reductase in human cholelithiasis: effect of chenodeoxycholic and ursodeoxycholic acids. Europ J Clin Invest 1980; 10: 325-332.
17. Vlahcevic Z.R., Heuman D.H., Hylemon P.B. Regulation of bile acid synthesis. Hepatology 1991; 13: 590-600.
18. Vlahcevic Z.R. Regulation of cholesterol 7a-hydroxylase by different effectors. Ital J Gastroenterol 1996; 28: 337-339.
19. Lindbland L., Lundholm K., Schersten T. Influence of cholic and chenodeoxycholic acid on biliary cholesterol secretion in man. Europ J Clin Invest 1977; 7: 383-388.
20. Sama C., LaRusso N.F., Loper del Pino V., Thistle J.L. Effects of acute bile acid administration on biliary lipid secretion in healthy volunteers. Gastroenterology 1982; 82: 515-525.
21. Carulli N., Loria P., Bertolotti M. Effects of acute change of bile acid pool composition on biliary lipid secretion. J Clin Invest 1984; 74: 614-624.
22. Carey M.C. Pathogenesis of gallstones. Amer J Surg 1993; 165: 410-419.
23. Carey M.C. Formation and growth of cholesterol gallstones: the new synthesis. In: Fromm H., Leuschner U., eds. Bile Acids-Cholestasis-Gallstones. Advances in Basic and Clinical Bile Acid Research. Dordrecht: Kluwer, 1996: 147-175.
24. Lichtenberg D., Ragimova S., Bor A., Almog S., Vinkler C., Peled Y., Halpern Z. Stability of mixed micellar systems made by solubilizing phosphatidylcholine-cholesterol vesicles by bile salts. Hepatology 1990; 12: 149S-154S.
25. Van de Heijning B.J.M., Stolk M.F.J., van Erpecum K.J., Renooij W., van Berge Henegouwen G.P. The effects of bile salt hydrophobicity on model bile vesicles morphology. Biochim Biophys Acta 1994; 1212: 203-210.
26. Einarsson K., Grundy S.M. Effects of feeding cholic and chenodeoxycholic acid on cholesterol absorption and hepatic secretion of biliary lipids in man. J Lipid Res 1980; 21: 23-34.
27. Ponz de Leon M., Carulli N. The influence of bile acid pool composition on the regulation of cholesterol absorption. In: Paumgartner G., Stiehl A., Gerok W., eds. Bile Acids and Lipids. London: MTP Press, 1981: 133-140.
28. Sama C., LaRusso N.F. Effect of deoxycholic, chenodeoxycholic, and cholic acids on intestinal absorption in humans. Mayo Clin Proc 1982; 57: 44-50.
29. Lanzini A., Northfield T.C. Effect of ursodeoxycholic acid on biliary lipid coupling and on cholesterol absorption during fasting and eating in subjects with cholesterol gallstones. Gastroenterology 1988; 95(2): 408-416.
30. Christl S.U., Bartram H.P., Paul A., Kelber E., Scheppach W., Kasper H. Bile acid metabolism by colonic bacteria in continous culture: effects of strach and pH. Ann. Nutrition metabolism 1997; 41: 45-51.
31. Farkkila M.A., Turunen V.M., Miettinen T.A. The role of intestinal bacteria in regulation of cholesterol metabolism. Gastroenterology 1994; 106(4): A891.
32. Golubev S.S., Kozlova N.M., Turumin J.L., Raevskaja L.Ju. The expression of cyclooxygenase-2 in the gallbladder wall of the patients with chronic calculous cholecystitis. Acta Gastroenterologica Belgica 2007; 70(1): Abstr. 31.
33. Kozlova N.M., Turumin J.L., Galeev Y.M., Popov M.V. The functional state of hepato-biliary system in the patients with chronic calculous cholecystitis in the stage of exacerbation. Acta Gastroenterologica Belgica 2007; 70(1): Abstr. 33.
34. Roda E. Changes of biliary lipid secretion and bile acid pool size in pathogenesis of cholesterol gallstones. Falk Symposium No. 84: Bile Acids-Cholestasis-Gallstones - Advances in Basic and Clinical Bile Acid Research: Abstr. Book. Berlin, Germany, 1995: Abstr. 26.
35. Roda E., Cipolla A., Bazzoli F. et al. Modifications in biliary lipid secretion and bile acid kinetics in the pathogenesis of cholesterol gallstones. In: H. Fromm, U. Leuschner, eds Bile Acids-Cholestasis-Gallstones. Advances in Basic and Clinical Bile Acid Research. Dordrecht: Kluwer, 1996: 176-179.
36. Honda A., Yoshida T., Tanaka N. et al. Increased bile acid concentration in li­ver tissue with cholesterol gallstone disease. J. Gastroenterol. 1995; 30: 61-66.
37. Lesage G.D., Schteingart C.D., Hofmann A.F. Effect of bile acid hydrophobicity on biliary transit time and intracellular mobility: a comparison of four fruorescent bile acids analogues. Gastroenterology. 38. 1994;  106(4): Abstr. 929.
38. Farrel G.C. Liver disease caused by drugs, anesthetics, and toxins. In: M. Feldman, B.F. Scharschmidt, M.H. Sleisenger, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 1998: 1221-1252.
39. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. 9th ed. Oxford: Blackweel Scientific Publications, 1993.  649 p.
40. Lee S.P., Park H.Z., Madani H., Kaler E.W. Partial characterization of a nonmicellar system of cholesterol solubilization in bile. Amer. J. Physiol. 1987; 252: G374-G384.
41. Turumin J.L., Shanturov V.A. Pathogenesis and treatment of cholesterol gallstone disease. XIV International Bile Acid Meeting "Bile Acids in Hepatobiliary Diseases - Basic Research and Clinical Application" (Falk Symposium No. 93). Freiburg, Germany, 1996: Abstr 104.
42. Jacyna M.R., Ross P.E., Hopwood H., Bouchier I.A.D. Studies on the mechanism of non-visualization of diseased human gallbladders during oral cholecystography. Postgrad Med J 1988; 64(758): 931-935.
43. Turumin J.L., Shanturov V.A. The disturbance of the gallbladder bile formation in-patients with cholesterol gallstone disease. XIV International Bile Acid Meeting "Bile Acids in Hepatobiliary Diseases - Basic Research and Clinical Application" (Falk Symposium No. 93). Freiburg, Germany, 1996: Abstr. 105.
44. Jazrawi P.P., Pazzi P., Petroni M.L., Northfield T.C. Postprandial refilling and turnover of bile: a novel approach to assessing gallbladder stasis in cholelithiasis. Gastroenterology 1995; 109: 582-591.
45. Carey M.C. Formation and growth of cholesterol gallstones: the new synthesis. In: Fromm H., Leuschner U., eds. Bile Acids-Cholestasis-Gallstones. Advances in Basic and Clinical Bile Acid Research. Dordrecht: Kluwer, 1996: 147-175.
46. Carey M.C., Cahalane M.J. Whither biliary sludge? Gastroenterology 1988; 95: 508-523.
47. Carey M.C., LaMont J.T. Cholesterol gallstone formation. 1. Physical-chemistry of bile and biliary lipid secretion. Prog Liver Dis 1992; 10: 139-163.
48. Carey M.C. Pathogenesis of gallstones. Amer J Surg 1993; 165: 410-419.
49. Carey M.C. Pathogenesis of cholesterol and pigment gallstones: some radical new concepts. In: Gerok W., Loginov A.S., Pokrowskij V.I., eds. New Trends in Hepatology 1996. Dordrecht: Kluwer, 1996: 64-83.
50. LaMont J.T., Carey M.C. Cholesterol gallstone formation. 2. Pathogenesis and pathomechanics. Progr Liver Dis 1992; 10: 165-191.
51. Honda A., Yoshida T., Tanaka N., Matsuzaki Y., He B., Shoda J., Osuga T. Increased bile acid concentration in liver tissue with cholesterol gallstone disease. J Gastroenterol 1995; 30(1): 61-66.
52. Geraghty J.M., Goldin R.D. Liver changes associated with cho­lecystitis. J Clin Pathol 1994; 47(5): 457-60.
53. Zubovski G.A., ed. Radio and ultrasonic diagnosis of biliary tract diseases. Moscow: Medicine, 1987: 1-240.
54. Bayerderffer E; Mannes GA; Richter WO; Ochsenkuhn T; Wiebecke B; Kepcke W; Paumgartner G. Increased serum deoxycholic acid levels in men with colorectal adenomas. Gastroenterology 1993; 104(1): 145-151.
55. Bayerderffer E; Mannes GA; Richter WO; Ochsenkuhn T; Seeholzer G; Kepcke W; Wiebecke B; Paumgartner G. Decreased high-density lipoprotein cholesterol and increased low-density cholesterol levels in patients with colorectal adenomas. Ann Intern Med 1993; 118(7): 481-487.
56. Bayerderffer E; Mannes GA; Ochsenkuhn T; Dirschedl P; Paumgartner G. Variation of serum bile acids in patients with colorectal adenomas during a one-year follow-up. Digestion 1994; 55(2): 121-129.
57. Bayerderffer E; Mannes GA; Ochsenkuhn T; Dirschedl P; Wiebecke B; Paumgartner G. Unconjugated secondary bile acids in the serum of patients with colorectal adenomas. Gut 1995; 36(2): 268-273.
58. Ekbom A., Yuen J., Adami H.-O., McLaughlin J.K., Chow W.-H., Persson I., Fraumeni J.F. Cholecystectomy and colorectal cancer. Gastroenterology 1993; 105: 142-147.
59. Goldbohm R.A., van den Brandt P.A., van t Veer P., Dorant E., Sturmans F., Hermus R.J. Cholecystectomy and colorectal cancer: evidence from a cohort study on diet and cancer. Int J Cancer 1993; 53(5): 735-739.
60. Johansen C., Chow W.-H., Jorgensen T., Mellemkjaer L., Engholm G., Olsen J.H. Risk of colorectal cancer and other cancers in patients with gallstones. Gut 1996; 39: 439-443.
61. Chow W.H., Johansen C., Gridley G., Mellemkjair L., Olsen J.H., Fraumeni J.F. Gallstones, cholecystectomy and risk of cancers of the liver, biliary tract and pancreas. Br J Cancer 1999; 79(3-4) 640-644.
62. Strom B.L., Soloway R.D., Rios-Dalenz J., Rodriguez-Martinez H.A., West S.L., Kinman J.L., Crowther R.S., Taylor D., Polansky M., Berlin J.A. Biochemical epidemiology of gallbladder cancer. Hepatology 1996, 23: 1402-1411.
63. Barthet M., Affriat C., Bernard J.P., Berthezene P., Dagorn J.C., Sahel J. Is biliary lithiasis associated with pancreatographic changes? Gut 1995, 36(5): 761-765.
64. Portincasa P., Di Ciaula A., Palmieri V., Velardi A., VanBerge Henegouwen G.P., Palasciano G. Impaired gallbladder and gastric motility and pathological gastro-oesophageal reflux in gallstone patients. Eur J Clin Invest 1997; 27(8): 653-661.
65. Stein H.J., Kauer W.K.H., Feussner H., Siewert J.R. Bile acids as components of the duodenogastric refluate: detection, relationship to bilirubin, mechanism of injury, and clinical relevance. Hepatogastroenterology 1999; 46(25): 66-73.
66. Fukumoto Y., Murakami F., Andoh M., Mizumachi S., Okita K. Effects of the elevation of serum bile acids on gastric mucosal damage. Hepatol Res 1999; 14(3): 195-203.